INLEIDING

Auteur:
A.P.H. Jansen, internist-allergoloog
Allergologie Praktijk Arnhem    

In de laatste twee decennia is de aandacht voor allergie toegenomen, niet alleen door meer bekendheid over de immunologische achtergronden ervan, maar ook door een wereldwijde toename van allergische aandoeningen. In Nederland wordt geschat dat 40% van de bevolking een atopische aanleg heeft en dat ongeveer de helft hiervan daadwerkelijk allergische ziekten heeft, zoals rhinitis, astma en constitutioneel eczeem. De meeste patiënten vertonen comorbiditeit van deze aandoeningen.

     Uit diverse onderzoeken naar de kwaliteit van leven, blijken allergische ziekten een duidelijk negatieve invloed te hebben op het sociaal en beroepsmatig functioneren van de patiënt. De implicaties van deze aandoeningen zijn evenwel niet alleen aanzienlijk voor het individu maar ook voor de maatschappij als geheel. Daarbij valt te denken aan de socio-economische belasting door zowel directe (medische) als indirecte (arbeidsongeschiktheid, invaliditeit) kostendruk op het gezondheidszorgbudget.

     Allergische aandoeningen zijn chronisch en ze zijn (nog) niet te genezen. De huidige behandelopties zijn allergeenvermijding, symptoombestrijding en allergeenspecifieke immunotherapie.

     In de afgelopen jaren is veel onderzoek gedaan naar de ontwikkeling en de evaluatie van preventieve maatregelen. De resultaten zijn niet eenduidig positief en er blijft nog ruimte voor overbodige saneringsmaatregelen. Dit laatste kan op zichzelf bijdragen aan een verzwaring van de ziektelast voor de patiënt.

     De medicamenteuze behandeling heeft in wisselende mate succes bij het op korte termijn verminderen van de klachten bij de patiënt, maar heeft vanuit een breder perspectief nog onvoldoende effect op het afbuigen van de toenemende incidentie van deze aandoeningen.

     Met belangstelling worden de resultaten verwacht van nieuwe medicijnen en farmacologische strategieën.

     Allergeenspecifieke immunotherapie (of hyposensibilisatie) wordt al vele jaren gebruikt als behandeling voor atopische luchtwegaandoeningen. Met het ter beschikking stellen van goed gedocumenteerde en gestandaardiseerde allergeenextracten en van nationale en internationale consensusrichtlijnen voor de indicaties en de praktische uitvoering ervan, kon de effectiviteit van deze behandeloptie in de afgelopen jaren pas goed in kaart worden gebracht. Inmiddels heeft de hyposensibilisatie volgens een voortdurend, subcutaan injectieschema een duidelijke plaats herwonnen in de therapierichtlijnen. Deze methode heeft echter een, zij het klein, risico op ernstige allergische bijwerkingen en een behandeling per injectie is vooral bij kinderen ongemakkelijk. Er wordt veel onderzoek verricht naar de werkzaamheid en de veiligheid van alternatieve toepassingsvormen van hyposensibilisatie.

DEFINITIES EN BEGRIPPEN

     Het immuunsysteem verdedigt het menselijk lichaam tegen bedreigingen uit de buitenwereld, met name tegen infectieuze micro-organismen. De huid, de slijmvliezen en bijvoorbeeld ook de trilharen in de luchtwegen en de zuurgraad van het maagsap vormen een eerste verdedigingslinie tegen potentiële binnendringers. Door defecten in deze barrière, bijvoorbeeld door huidletsel of trilhaarsyndromen, maar ook door intrinsieke eigenschappen van de microben zelf, kan een invasie van pathogenen niet altijd voorkomen worden. In dat geval komt de binnendringer in aanraking met het snelle, niet-specifieke afweersysteem dat bestaat uit cellen (zoals fagocyten en natural killer cellen) en oplosbare factoren (complementsysteem). Het aspecifieke karakter van deze tweede verdedigingslinie maakt deze barrière evenwel minder effectief.

     Na het binnendringen van een micro-organisme komt dit ook in contact met de derde verdedigingslinie, het specifieke afweersysteem dat eveneens bestaat uit cellen (zoals dendritische cellen en gespecialiseerde T-lymfocyten) en oplosbare factoren (immuunglobulinen). Dit specifieke immuunsysteem komt wat trager op gang, maar is uiterst effectief in het afweerproces. Een goede afweer vereist overigens een nauwe samenwerking tussen het niet-specifieke en het specifieke immuunsysteem.

     Wanneer het lichaam nooit eerder met een micro-organisme of een ander antigeen in contact is geweest, ontstaat een primaire immuunrespons waarbij de samenwerking van beide afweersystemen leidt tot een tegenaanval, maar ook tot geheugenopslag zodat bij een volgende invasie van hetzelfde micro-organisme een secundaire immuunrespons ontstaat die snel, specifiek en effectief afrekent met de binnendringer.

     Wanneer deze complexe afweersystematiek faalt, ontstaan er ziektebeelden zoals infecties. Die kunnen bijvoorbeeld optreden door problemen in het immuunsysteem zelf, zoals een tekort aan of zelfs afwezigheid van sommige afweereiwitten en/of afweercellen (immuundeficiënties), en bij functiestoornissen van de afweercellen.

     Ongewenste afweer treedt op wanneer het verdedigingsapparaat zich gaat richten tegen lichaamseigen bestanddelen (auto-immuniteit) of tegen weefseltransplantaten (afstotingsreacties) en ook wanneer het afweerapparaat overmatig reageert op prikkels waarbij de afweerreactie zelf problemen oplevert (allergie).

     Hoewel we de eerste beschrijvingen van overgevoeligheidsziekten reeds kennen uit het oude Egypte, werd de term ‘allergie’ pas in 1902 door Von Pirquet geïntroduceerd voor aandoeningen die ontstaan door een veranderde reactiviteit van het afweersysteem.

     Allergie wordt vaak onterecht synoniem geacht aan het begrip overgevoeligheid. Overgevoeligheid in lichamelijke zin is evenwel een verzamelterm voor drie verschillende reactietypes op prikkels die afkomstig zijn van buiten het lichaam; allergie, hyperreactiviteit en intolerantie.

     In de praktijk blijven microbiële oorzaken hierbij buiten beschouwing.

     Allergie kan worden gedefinieerd als een immunologische reactie op soortvreemd materiaal die leidt tot een al dan niet reversibele beschadiging van de gastheer. De meest frequent optredende klinische presentaties van allergie zijn de aandoeningen die behoren tot het atopiesyndroom zoals rhinitis, astma, atopisch eczeem/urticaria en anafylactische reacties.

     Door een allergische reactie neemt vaak de mate van overprikkelbaarheid van een eindorgaan (neus, longen, huid) in kwantitatieve zin toe. Dit fenomeen wordt hyperreactiviteit genoemd. Het bepaalt in belangrijke mate hoe sterk de patiënt zal reageren op vervolgcontact met allergene dan wel niet-allergene prikkels. Een bekend voorbeeld is de luchtweghyperreactiviteit voor aspecifieke irritantia als koude en tabaksrook, maar ook voor stoffen als histamine.

     Intolerantie lijkt klinisch op een allergische reactie, maar is echter een niet-immunologisch gemedieerde reactie op externe prikkels die berust op rechtstreekse vrijmaking van oplosbare stoffen zoals bijvoorbeeld histamine uit mestcellen. Bekende voorbeelden hiervan zijn intolerante voor geneesmiddelen zoals acetylsalicylzuur en voor voedseladditieven zoals sulfiet.

VORMEN VAN ALLERGIE

     Allergische aandoeningen kunnen op verschillende manieren worden ingedeeld:

•  Naar orgaangebondenheid (neus, ogen, longen, huid);
•  Naar symptomatologie (urticaria, eczeem, rhinitis, astma);
•  Naar tijdsbeloop (acuut, chronisch, bifasisch);
•  Naar ernst (last, chronisch ziekmakend, levensbedreigend);
•  Naar de aard van het allergeen (voedingsmiddel, huisstofmijt, stuifmeel).

     De meest gebruikte indeling is die naar pathofysiologisch mechanisme volgens het klassieke van Gell en Coombs waarin allergische reacties worden onderscheiden in vier vormen (type I t/m IV). De scherpe begrenzingen binnen dit schema zijn in de loop der jaren door voortschrijdende immunologische inzichten vervaagd.

     De meeste allergische reacties behoren tot de type-I-reacties, ook wel immuunglobuline E (afgekort IgE)-afhankelijke reacties genoemd. Het meest bekende voor beeld van een IgE-afhankelijke reacties het atopiesyndroom, ook wel atopische allergie genoemd. Andere IgE-afhankelijke die niet direct behoren tot het atopiesyndroom zijn de insectengifallergie en soms de allergie voor geneesmiddelen als penicilline.

     Klassieke voorbeelden van een type-II- ofwel cytotoxische reactie zijn de bloedtransfusiereacties en de hemolytische anemie door sommige geneesmiddelen. Bij type-III-reacties spelen ‘toxische’ immuuncomplexen een belangrijke rol met als klinische voorbeelden de Arthusreactie, de serumziekte en ziektebeelden als de extrinsieke allergische alveolitis. Type-IV-allergie wordt ook wel de cellulaire of vertraagd-type-allergie genoemd en is klinisch het meest bekend als het pathofysiologisch mechanisme van de contactallergische eczeemreacties.

     Bij de atopische (type-I) allergie speelt een erfelijke aanleg vaak een rol. Het familiair voorkomen van ziektebeelden als astma, atopische rhinitis en constitutioneel eczeem was reeds lang bekend. In de afgelopen jaren is door genetisch onderzoek meer bekend geworden over de betrokken chromosomen, de genlocaties, de transcriptie naar regulatoreiwitten en de variaties in de klinische expressie van deze aandoeningen. Deze ontwikkelingen in de identificatie van het genotype van de atopische constitutie bieden in de toekomst wellicht mogelijkheden voor therapeutische interventie.

     Naast de genetische factoren zijn er inducerende (allergeenblootstelling) en adjuvante (virusinfecties, luchtwegirritantia) factoren die het ontstaan van een klinisch relevant atopiesyndroom beïnvloeden.

ALLERGENEN

     Stoffen die het lichaam aanzetten tot een immunologische reactie worden antigenen genoemd. Een antigeen dat de oorzaak is van een allergische reactie wordt een allergeen genoemd., er wordt een onderscheid gemaakt tussen enerzijds allergeenbronnen (planten, dieren, huisstof) en anderzijds allergeendragers (stuifmeelkorrel, dierlijke epithelia, voedingsmiddelen, uitwerpselen van mijten).

     De IgE-inducerende allergenen zelf zijn in principe kleinere fracties van proteïnen of glycoproteïnen die epitopen worden genoemd. In de afgelopen jaren is door moleculair-biologisch onderzoek inzicht verkregen in de structuur van epitopen, en met behulp van gentechnologie zijn er nu zogenoemde recombinatieallergenen beschikbaar voor onderzoek, diagnostiek en therapie,

     Allergenen die betrokken zijn bij atopische allergie kunnen afhankelijk van de bron of van de drager onderverdeeld worden in categorieën:

• inhalatieallergenen (zoals huisstofmijt, stuifmeelkorrels, dierlijke huidschilfers
  en schimmels);
• voedingsmiddelen (zoals koemelkeiwitten, noten, pinda’s en fruit);
• beroepsallergenen (zoals latex,bloemen).

  Niet-atopische, maar wel IgE-inducerende allergeenbronnen/dragers zijn bijvoorbeeld:

• insectengif (bijen en wespen);
• geneesmiddelen (penicilline).

  Voor een nadere bespreking van de allergenen die betrokken zijn bij de type-II t/m type-IV-allergische reacties wordt verwezen naar de vakliteratuur.

  Kennis van (het vóórkomen) van allergenen is essentieel bij de diagnostiek en de therapie van patiënten met een atopische allergie en ook een basisvoorwaarde voor verbeteringen in het preventiebeleid. De voor Nederland belangrijkste inhalatieallergenen worden ingedeeld in binnenhuis- en buitenhuisallergenen. In het binnenhuis is de belangrijkste allergeenbron huisstof. Dit bestaat uit een mengsel van sedimenten uit de lucht waarvan de samenstelling aanzienlijk wisselt afhankelijk van de plaats van de stofbemonstering.

  Binnenhuisallergenen komen vrijwel het hele jaar voor. De belangrijkste allergenen zijn:

• de uitwerpselen van mijtsoorten behorend tot de Dermatophagoidae; deze microscopisch kleine spinachtigen gedijen vooral in een donkere, vochtige en gematigd warme omgeving waar voldoende voedsel is. Het hoofdmenu bestaat voornamelijk uit menselijke en dierlijke huidschilfers. Een ideale biotoop treffen ze aan in matrassen, vloerkleden en gestoffeerde bankstellen;
• het speeksel en de huidschilfers van harige huisdieren en de urine van knaagdieren;
• schimmelsporen in vochtige woningen.

  Buitenshuisallergenen komen voornamelijk seizoensgebonden voor. Het betreft vooral:

• stuifmeelkorrels van windbestuivers (bomen, grassen en onkruiden);
• schimmelsporen in het vochtige najaar, vooral in een omgeving met rottend plantenmateriaal zoals de bladeren in een herfstbos.

  Ondanks de ontwikkelingen in de allergeenresearch, is nog steeds de vraag niet goed beantwoord wat van een antigeen een allergeen maakt. Verscheidene aspecten zijn nog onvoldoende duidelijk. Meer onderzoek is nodig naar de aard en de structuren van allergenen, naar de allergische potentie van afzonderlijke allergenen, naar betere detectiemethoden voor specifieke allergeenbelasting, naar dosisresponsrelaties na specifieke allergeenblootstelling en onderzoek naar veranderde allergenen zoals isovormen en genetisch gemodificeerde mutanten voor diagnostiek en therapie.

PATHOFYSIOLOGIE

  De ontdekking van het immuunglobuline E eind jaren zestig bleek een doorbraak in de ontrafeling van de pathofysiologie van allergische aandoeningen. De meest voorkomende allergische reacties konden worden verklaard door een overproductie van IgE en mestceldegranulatie als respons op normale omgevingsantigenen zoals stuifmeel, huisstofmijt, dierlijke huidschilfers en voedingsmiddelen.

  Inmiddels is in de loop der jaren steeds meer bekend geworden over de allergische reactieketen met alle implicaties van dien voor de diagnostiek en de therapie. Het eenvoudige model van IgE en mestceldegranulatie bleek achterhaald; allergische aandoeningen zijn in de huidige optiek chronisch inflammatoire aandoeningen waarbij er in feite sprake is van een symfonie van vele cellen en oplosbare factoren.

  In 1994 werd door De Monchy de ‘allergische brug’ geïntroduceerd als illustratie van de drie hoofdprincipes van de allergische reactieketen, namelijk de allergeenexpositie, de verwerking van het allergeen door het immuunsysteem en de eindorgaan (hyper)reactiviteit. Aan de hand van dit idee wordt hier een kort overzicht gegeven van het huidige model van de allergische reactie.

De allergeenexpositie

  Hiervoor werd reeds ingegaan op het belang van de eigenschappen van allergenen. De fysische en chemische eigenschappen en de moleculaire structuur van een allergeen moeten van dien aard zijn dat het allergeen het targetorgaan (neus, long, huid, maag-darmkanaal) kan bereiken en ter plaatse contact kan maken met het immuunsysteem. Ook de eigenschappen van het targetorgaan zelf spelen hierbij een belangrijke rol. Bovendien spelen bij dit contact diverse factoren met een adjuvante werking mee. Daarbij valt te denken aan allergeendragers zoals dieseluitlaatgaspartikels, aan tabaksrook en aan sommige virusinfecties.

 De immunologische verwerking

  Na contact met een allergeen wordt dit door antigeenpresenterende cellen aangeboden aan gespecialiseerde lymfocyten die zich in de huis en in de slijmvliezen van luchtwegen en maag-darmstelsel bevinden.

  Deze barrières zijn in feite de contactplaatsen van het menselijk lichaam met de buitenwereld. Bij dit allergeenaanbod ‘in de grensstreek’ spelen epitheelcellen en fibroblasten dan ook een actieve rol.

  De gespecialiseerde lymfocyten kunnen dan specifiek op het allergeen reageren door de aanmaak van vijf verschillende antistofklassen (respectievelijk immuunglobuline G, M, A, D, E); dit wordt de B-cel-reactie genoemd.

  Een andere lymfocytaire reactie (de T-cel-reactie) leidt tot de vorming van een cellulaire ontsteking. Binnen de T-cellen worden functionele subpopulaties onderscheiden zoals T-helpercellen, T-suppressorcellen en cytotoxische T-cellen. Afhankelijk van de aard en de hoeveelheid boodschappereiwitten (cytokinen) die zij produceren, worden de T-helpercellen onderverdeeld in subsets, zoals de T-helper-I-cellen die veel interleukine-2 en interferongamma produceren, en de T-helper-II-cellen die veel interleukine-4 en interleukine-5 produceren.

  Bij atopische allergie is er een dysbalans binnen dit T-helpercellen repertoire met een relatieve voorkeur voor de T-helper-IIcellen. De relatieve overvloed van T-helper-II-cytokinen, met name het interleukine-4, is een signaal voor de B-lymfocyten om tot productie van specifieke IgE-antilichamen over te gaan.

  Bij type-I-allergische reacties speelt het immuunglobuline E een belangrijke rol. Na de IgE-productieswitch door de B-lymfocyten, binnen deze antistoffen sterk aan membraanreceptoren op mestcellen en basofiele leukocyten. Dit proces wordt sensibilisering genoemd. Bij hernieuwde allergeenblootstelling kunnen allergeenmoleculen via een kruiskoppeling reageren met de specifieke IgE-antistoffen op deze cellen. Door het koppelingssignaal komen uit deze cellen een groot aantal mediatoren vrij waaronder histamine, tryptase, leukotriënen en prostaglandinen. Histamine is een actieve stof die verantwoordelijk is voor snel optredende allergische verschijnselen.

  Een voorafgaand initiërend contact (meestal symptoomloos) met het bewuste allergeen is dus noodzakelijk zodat het immuunsysteem kan sensibiliseren. Dit sensibilisatieproces is enigszins te vergelijken met de primaire immuunrespons bij de infectie-afweer. Bij herhaalde blootstelling aan het allergeen zal de secundaire allergierespons daardoor sneller en vaak krachtiger verlopen. Dit laatste merkt de patiënt aan het snel optreden van klachten en verschijnselen na herhaalde blootstelling aan een allergeen.

De eindorgaan

  De primaire en secundaire allergierespons dienen niet verward te worden met het bifasische verloop van een allergische reactie. Na contact met een allergeen verloopt een allergiereactie zowel klinisch als immunologisch vaak bifasisch. De vroege fase betreft een snelle mestcelreactie die vervolgens leidt tot het aantrekken en activeren van andere afweercellen zoals eosinofiele granulocyten die op hun beurt ook weer klachten veroorzaken, maar nu zo’n zes tot acht uur na het allergeencontact; we noemen dit de late allergische reactie. De late allergische reactie heeft het karakter van een ontstekingsreactie en maakt de slijmvliezen van de luchtwegen gevoeliger voor een volgend allergeencontact en tevens meer prikkelbaar (hyperreactief), niet alleen voor een volgend allergeencontact maar nu ook voor een scala aan luchtwegirritantia. Op deze wijze ontstaat al snel een vicieuze cirkel die leidt tot een chronisch allergische ontstekingsreactie; het hoofdkenmerk van allergische ziekten. 

EPIDEMIOLOGIE

  Allergische ziekten vormen wereldwijd een groot gezondheidsprobleem. Ze vormen een van de meest voorkomende chronische aandoeningen in de bevolking. Uit een groot aantal epidemiologische onderzoeken blijkt dat er vooral in de laatste drie decennia sprake is van een sterke toename van de incidentie en de prevalentie van orgaanspecifieke manifestaties van allergische ziekten waaronder rhinitis, astma en atopisch eczeem. De schattingen van de prevalentieonderzoeken lopen uiteen van 10% tot 30%, afhankelijk van de bestudeerde bevolkingsgroepen, de bestudeerde atopische aandoening en de gebruikte meetmethode. Uit recent Nederlands onderzoek (SGO) blijkt dat het merendeel van de patiënten comorbiditeit vertoont, dat wil zeggen dat de meeste patiënten met astma, atopische rhinitis of eczeem ook een of meer andere atopische ziekte(n) hebben.

  Aanvankelijk werd verondersteld dat de forse toename van allergische aandoeningen een gevolg was van een toegenomen (h)erkenning door onder meer een verbeterde diagnostiek. Nationale en internationale epidemiologische studies waarbij gebruik werd gemaakt van objectieve criteria, waaronder vergelijkbare en gestandaardiseerde meetmethoden (bijv. PYAMA, ISAAC I en II, MAS-90), laten er evenwel geen twijfel over bestaan dat de toename geen artefact is.

  De exacte oorzaken voor de toename zijn evenwel nog niet bekend.

  De toename kan niet alleen maar verklaard worden op basis van de genetische achtergronden van deze aandoeningen. Na epidemiologische studies zijn enkele hypothesen over risicofactoren opgesteld die door klinisch-experimenteel onderzoek worden ondersteund.
Kort samengevat omvatten die hypothesen:

• Toename van allergeenblootstelling zowel binnenshuis als buitenshuis;

• Verschijnen van ‘nieuwe’ allergenen (bijv. sommige voedingsmiddelen, latex en plantenallergenen);

• Toename van milieuverontreinigende stoffen zowel binnenshuis als buitenshuis met een adjuvante werking voor sensibilisaties en allergische reacties;

• Afname van de tolerantie-inductie in de pre- en postnatale fase;

• Afname van de stimulatie van de vroegkinderlijke fase;

• Afname van de stimulatie van de vroegkinderlijke infectie-afweer (hygiënetheorie).

  Diverse niet-genetische risicofactoren zoals dieet, gezinsgrootte, hygiënische condities, sociale klasse en woon-leefomgeving worden wel samengevat onder de noemer van een westerse levensstijl.

  In tegenstelling tot andere chronische aandoeningen zoals diabetes mellitus en coronair vaatlijden, waar in de pathogenese de erfelijke aanlegfactoren van groot belang zijn, lijkt dit bij allergische aandoeningen in mindere mate het geval. In prevalentie-onderzoeken bij qua atopische aanleg genetisch gelijkwaardige populatiegroepen in Oost- en West-Duitsland bleken de omgevingsfactoren namelijk van groter etiologisch belang. De prevalentiecijfers voor atopische aandoeningen waren in de jaren voorafgaand aan de Duitse hereniging in beide delen sterk verschillend. Na de eenwording en de ‘verwesterlijking’ van de leefomstandigheden in het voormalige Oost-Duitsland, bleken de prevalentiecijfers geleidelijk in balans te komen. Dit soort onderzoeksresultaten wijst niet alleen op het belang van de hypothese van de westerse levensstijl, maar zou er ook op kunnen duiden dat door het opsporen en isoleren van externe risicofactoren in principe primaire preventie mogelijk is voor allergische sensibilisering/ziekten.

Diagnose en behandeling

  Een correcte en zo volledig mogelijke diagnostiek is richtinggevend aan het therapeutische beleid. De behandeling van allergische ziekten in het algemeen en van atopische luchtwegklachten in het bijzonder, is een meersporenbeleid. Dit beleid bestaat uit preventie, symptoombestrijding en allergeenspecifieke immunotherapie.

  Het opstellen van een geïndividualiseerd behandelplan vergt een aanzienlijke tijdsinvestering. In de hectiek van de alledaagse praktijk wordt daarom vaak uitsluitend gebruikgemaakt van medicamenten voor symptoomreductie op korte termijn. Dit beleid heeft evenwel in de afgelopen decennia niet geleid tot een afname van de progressieve incidentie van atopische ziekten. De chroniciteit van deze aandoeningen met een neiging tot progressie en comobiditeit, dwingen daarom tot een herziening naar het meersporenbeleid. 

DIAGNOSTIEK

  Een gestructureerde anamnese en de bevindingen van het lichamelijk onderzoek vormen het uitgangspunt voor de diagnostiek en daarmee ook van de therapie bij de patiënten die verdacht worden van een allergische aandoening.

  Naast de algemene en de tractusanamnese richt de speciële (allergologische) anamnese zich vooral op;

• Inventariseren van de klachten, vooral de aard en het beloop;

• De omstandigheden waaronder de klachten optreden (binnenshuis dan wel buitenshuis, het hele jaar door dan wel seizoensgebonden, diurnale variatie);

• De woonwerkomstandigheden;

• De invloed van specifieke allergenen, aspecifieke prikkels, klimaat, inspanning, etc.;

• De invloed van infecties en stress;

• Het effect van klachten en verschijnselen op de kwaliteit van leven;

• Intoxicaties (roken);

• De atopisch belasting in de familie.

  Op basis van deze informatie kan een voorlopige diagnose dan wel een werkhypothese worden opgesteld die richting geeft aan het diagnostisch beleid.

  Het vervolgonderzoek richt zich primair op het aantonen van specifieke IgE-antistoffen tegen de mogelijk oorzakelijke allergenen. Dit gebeurt door huidtests en bloedtests. Op indicatie is meer gespecialiseerd onderzoek geïndiceerd zoals allergeenexpositiemetingen, functieonderzoeken van de longen en de neus, allergeenprovocatietests en meer geavanceerde laboratoriumdiagnostiek zoals cellulair onderzoek (histamine release tests), RAST-remmingen, immunoblotting en bepalingen van afzonderlijke celpopulaties/mediatoren van de allergische reactieketen.

  Voor een uitvoerige bespreking van het specialistisch onderzoek wordt verwezen naar de vakliteratuur. Hier worden achtereenvolgens de huidtest en het serologisch (RAST) onderzoek besproken. Beide meetmethoden met hun varianten vertonen verschillen in de validiteit van de testuitslagen, de tijdsduur en het kostenaspect.

HUIDTEST

  In 1865 heeft de Britse allergologiepionier Charles Blackley, zelf hooikoortslijder, het belang van stuifmeel aangetoond bij pollinosis door bij zichzelf stuifmeel te wrijven in oppervlakkige scarificaties in de huid van zijn arm. Dit bracht een huidreactie teweeg bestaande uit jeuk, roodheid en kwaddelvormige (triple respons van Lewis). Sedertdien ontwikkelde de huidtest zich tot het basisonderzoek in de allergologie. Door het explosieve allergeenonderzoek in het laatste decennium zijn er verbeterde testextracten beschikbaar en tevens is er nationaal en internationaal consensus bereikt over de praktische uitvoering van huidtests, de indicaties en de interpretatie van de resultaten.

  Bij de huidtest meet men het mestcelgebonden specifiek IgE en tevens de mate van reactiviteit van deze cellen. Bij de bloedtest daarentegen meet men het circulerend niet-celgebonden specifiek IgE. Afhankelijk van de gebruikte testvariant is de huidtest nauwkeuriger in het detecteren van specifiek IgE dan de bloedtest. De betrouwbaarheid van de huidtest is evenwel sterk afhankelijk van de kwaliteit van de testextracten, de gebruikte testtechniek en de ervaring in de interpretatie van de testresultaten. Bovendien moet de huid in een goede conditie zijn; bij constitutioneel eczeem en dermografie kunnen de resultaten minder betrouwbaar zijn. Een praktisch punt is dat sommige medicijnen om interferentie met het testresultaat te voorkomen.

  Huidtests kunnen op elke leeftijd worden uitgevoerd, zelfs bij pasgeborenen. De testresultaten zijn snel beschikbaar en deze methode is in het algemeen minder kostbaar dan bloedtests.

  In principe zijn er twee methoden van huidtests: de intracutane test en de priktest. Bij het vergelijken van beide methoden heeft de priktest de voorkeur al routinediagnostiek vanwege het gebruiksgemak, een laag risico op allergische bijwerkingen, een hoge specificiteit, een betere stabiliteit van het allergeenextract en de lage kosten. De intracutane test daarentegen is ongeveer 1000 tot 10.000 maal sensitiever en blijkt beter reproduceerbaar dan de priktest. De praktische uitvoering van de intracutane huidtest is daarentegen meer bewerkelijk en vergt de nodige expertise. In het algemeen geldt dat de intracutane test vooral op specialistische indicatie wordt gebruikt (insectengif, discrepanties tussen anamnese en huidpriktest/RAST, ontbreken van niet-gestandaardiseerde en weinig potente testextracten vooral ook bij exotische allergieën).

  De uitslagen van een huidtest worden altijd vergeleken met twee controleprikken:
   één met alleen de oplosvloeistof van het allergeenextract (de negatieve controle) en
   één met een histamine-oplossing (de positieve controle).

  Aanbevolen wordt om gebruik te maken van een goed gedocumenteerde techniek waarvan de reproduceerbaarheid bekend is en van gestandaardiseerde allergeenextracten. 

BLOEDTEST

  Het serologisch aantonen van specifiek IgE gebeurt door middel van een semi-kwantitatieve bepaling zoals de radio-allergo-sorbent-test (RAST) en tegenwoordig vooral ook met een RAST-variant, de CAP-test. De voordelen van de bloedtest ten opzichte van de huidtest zijn: minder belastend, afgezien van de bloedafname; er is geen kans op allergische bijwerkingen en de testresultaten worden niet beïnvloed door medicijngebruik of de huidconditie. De nadelen ten opzichte van de huidtest zijn dat de testresultaten niet snel beschikbaar zijn en de hogere kosten. Een goede screeningsmethode in de huisartsenpraktijk is de combinatie-RAST waarmee eenmalig een detectieonderzoek plaatsvindt met allergeencombinaties zoals die van de meest gebruikelijke luchtwegallergenen.

  De bepaling van het totaal IgE heeft veel van zijn betekenis verloren. Alleen op specifieke indicatie of bij twijfel aan de validiteit van de RAST is deze bepaling nog geïndiceerd.

PREVENTIE

  De veronderstelling dat een ziekte veroorzaakt wordt door een allergisch mechanisme betekent dat de veroorzakende allergenen vermeden moeten worden om zo die ziekte te voorkomen dan wel te bestrijden.

 Atopische ziekten zijn multifactoriële aandoeningen waar zowel aan de fase van sensibilisering alsook aan de fase van ziek-zijn, wordt bijgedragen door genetische componenten en door omgevingsfactoren zoals blootstelling aan allergenen en luchtwegirritantia.

  De genetische predispositie voor atopische ziekten (de atopische constitutie) kan (nog) niet gemodificeerd worden. Vermijding en eliminatie van allergenen vormen dan ook in principe de basis van het behandelbeleid, maar ze zijn in de praktijk vaak moeilijk uitvoerbaar en kostbaar.

  Gezien de welhaast epidemische toename van atopische ziekten is het huidige preventiebeleid breed opgezet en richt zich gefaseerd op atopische risicogroepen en op atopische patiënten. 

PRIMAIRE PREVENTIE

  Deze preventiefase richt zich op mensen met een hoog risico om atopische ziekten te krijgen. De maatregelen richten zich vooral op de kans om in deze risicogroep allergeensensibilisering te voorkomen.

  Omdat allergeensensibilisering in veel gevallen in de vroege kinderjaren optreedt en zelfs al in utero, is het duidelijk dat de primaire preventie zich vooral richt op (de ouders van) high risk kinderen met adviezen en maatregelen die reeds moeten beginnen voorafgaand aan en tijdens de zwangerschapsperiode. Allergie-educatie is hierbij belangrijk; vooral de adviezen die zich richten op de vermijding van de in deze ontwikkelingsfase belangrijke voedsel- en luchtwegallergenen en de vermijding van relevante adjuvante prikkels zoals tabaksrook.

  Uit diverse onderzoeken blijkt dat de familieanamnese de beste indicator is voor het opsporen van risicokinderen. In het algemeen wordt de kans op een atopische ziekte bij een kind zonder atopische ouders geschat op 10%. Dit neemt toe tot 30% indien de vader en/of een broertje of zusje atopisch is en tot 50% wanneer moeder allergisch is. De maternale overerving van de aanleg blijkt belangrijker dan de paternale overerving. Zijn beide ouders atopisch dan stijgt het risico zelfs tot 70%. Het totaal IgE-gehalte van het navelstrengbloed wordt niet meer gebruikt voor risicoscreening.

  Samengevat omvatten de preventiemaatregelen in deze fase:

• Postnatale vermijding van sterke voedselallergenen als koemelk, kippeneiwit, pinda’s en noten;

• Solitair borstvoeding tot de leeftijd van 6 maanden alvorens te starten met de introductie van de bijvoeding;

• Vermijding van blootstelling van neonaten en peuters aan sterke inhalatieallergenen als huisstofmijt en dierlijke huidschilfers;

• Vermijding van blootstelling van neonaten en peuters aan sterke luchtwegirritantia (met name tabaksrook).

  Recent is er in de medische literatuur veel te lezen over de validiteit van deze en andere maatregelen. ‘Hot topics’ zijn onder meer de waarde van eliminatiediëten tijdens de zwangerschap bij moeders van high risk atopiekinderen en de kosteneffectiviteit van hypoallergene voeding. Belangwekkend is in dit kader het onderzoek over de vermijding van blootstelling aan allergenen. Gedurende een korte periode in de eerste levensjaren staat bij kinderen als het ware een soort raam open waar een flinke blootstelling aan allergeen noodzakelijk zou zijn om sensibilisering en op latere leeftijd een klinisch relevante allergie te voorkomen. Dit verschijnsel werd vooral onderzocht met katallergeen en enkele voedselallergenen. De idee erachter is dat een kortdurend hoge allergeenblootstelling nodig is voor de allergeenherkenning door het immuunsysteem en vervolgens een tolerantie-inductie. Het probleem hierbij is echter dat de drempeldoseringen en de tijdspanne van de allergeenblootstelling voor tolerantie-inductie niet goed bekend zijn. Het mogelijk protectieve effect van de obligate kortdurende blootstelling aan hoge doses allergeen werd dan ook in andere studies weer ontkracht.

  Wel is het bekend dat een chronische allergeenblootstelling aan vooral lage doses, zoals dat gebeurt bij huisstofmijtallergeen, juist een sterke risicofactor is voor het ontwikkelen van sensibilisatie en ziekte.

  Ondanks deze wetenschappelijke polemiek bestaat er in het geval van dierlijke allergenen geen discussie over het belang van vermijding in het geval van reeds opgetreden sensibilisering en bij allergische patiënten. 

SECUNDAIRE PREVENTIE

  Deze preventiefase is het meest bekend en richt zich op reeds gesensibiliseerde personen en patiënten met slechts milde of kortdurend bestaande ziekteverschijnselen. De maatregelen in deze fase zijn gericht op vermijding en sanering van allergene en adjuvante factoren in de omgeving van de patiënt.

  Omdat sensibilisering en de eerste verschijnselen van een atopische ziekte zich al vaak op jeugdige leeftijd voordoen, bestaat de doelgroep ook hier voor een belangrijk deel uit kinderen.

  De vigerende maatregelen zijn:

• vermijding van binnenhuisallergenen zoals die van huisstofmijten en harige huisdieren;

• vermijding van adjuvante factoren zoals tabaksrook;

• risicobeperking van luxerende factoren zoals sommige virale luchtweginfecties (denk aan de verhoogde virale infectiedruk op kinderdagverblijven, etc);

• tijdige start van effectieve farmacotherapie om de natuurlijke progressie van en de comorbiditeit binnen het atopiesyndroom in te perken; juist hier blijkt een rol voor allergeenspecifieke immunotherapie weggelegd.

  Dit preventieniveau levert in de dagelijkse praktijk nogal wat onduidelijkheden en beperkingen op; daarom wordt op enkele probleemgebieden kort ingegaan.

  Het is moeilijk en in veelgevallen sociaal onmogelijk om buitenhuisallergenen volledig te vermijden. Vooral in het geval van stuifmeelallergie is dit niet goed mogelijk. In het voorjaar en in de zomer worden via de media dagelijks pollenberichten uitgezonden waarin aan de hand van actuele pollentellingen
per m³ lucht in relatie tot de weersverwachtingen een voorspelling wordt gedaan over de allergeenbelasting buitenshuis. De patiënten kunnen dan hun bezigheden hierop afstemmen om zo min mogelijk hinder te ondervinden.
Ozon en smog hebben een versterkend effect.

  Voor huisstofmijtenallergie zijn uitgebreide saneringsmaatregelen opgesteld met als doel de allergeenblootstelling in de woon-werkomgeving te verminderen en daarmee een vermindering van de klachten en gebruik van medicijnen te bewerkstelligen. Om voldoende klinisch effect te hebben zijn de saneringsmaatregelen breed opgezet en ook toegespitst op het vermijden van andere allergeenbronnen in het binnenhuis dan alleen de huisstofmijt en tevens op het weghalen van sterke luchtwegirritantia. Bij meta-analyse naar de effecten van die maatregelen, blijken de doelstellingen in de dagelijkse praktijk vaak niet haalbaar. De praktische uitvoering ervan blijkt in veel gevallen moeilijk uitvoerbaar en kostbaar. Momenteel wordt dan ook geadviseerd om de inspanningen voor de huisstofmijtsanering vooral te richten op de slaapkamer van patiënt. Daarbij zijn wel goede effecten gevonden voor combinaties van interventiemaatregelen zoals glad vloeroppervlak, goede ventilatie en het gebruik van allergeendichte beddenhoezen.

  In het geval van een allergie voor dierlijke huidschilfers blijken vermijdadviezen duidelijk effectief voor de reductie van klachten en medicatiegebruik en tevens als preventieve maatregel om comorbiditeit te voorkomen. 

TERTIARE PREVENTIE

  Deze preventiefase is gericht op patiënten met een chronisch atopiesyndroom. De maatregelen zijn gericht op het verminderen van de additionele ziektelast door de progressie van de aandoening en vergaande invalidering zo veel mogelijk tegen te gaan.
Voorbeelden van deze maatregelen zijn:

• medische maatregelen als preventieve infectiebestrijding door inenting en tijdige antibiotische behandeling bij bacteriële superinfecties.

• aandacht en hulp bij psychosociale problemen van de patiënt en zijn/haar gezin.

• opleidingsadvisering en maatregelen voor aanpassingen in de arbeidsomstandigheden.

• het instellen dan wel optimaliseren van overheidsregelingen voor bijvoorbeeld consumentdeclaraties in de cosmetica- en de voedingsindustrie en wettelijke normering van de blootstelling aan schadelijke substanties in de woon-werkomgeving.

SYMPTOOMBESTRIJDING

  In de meeste gevallen hebben allergische patiënten dermate veel klachten dat zij hun toevlucht moeten zoeken tot symptoombestrijding. De arts kan hiervoor tegenwoordig kiezen uit een breed arsenaal aan medicijnen. Op grond van maatschappelijke en economische druk hebben talrijke gremia zich beziggehouden met de uitwerking van richtlijnen voor de medicamenteuze behandeling van de orgaangebonden atopische ziekten. De protocollen voor de behandeling van respectievelijk atopische rhinitis, atopisch astma en atopisch eczeem zijn gebaseerd op gedegen (evidence based medicine) onderzoek door nationale en internationale autoriteiten en dienen als een goede leidraad bij de prescriptie aan de individuele patiënt. Kort samengevat geldt voor atopische luchtwegklachten dat het gebruik van glucocorticosteroïden in de medicamenteuze behandeling nog het meest effectief is gebleken. De plaatselijke toepassingsvormen hebben hierbij vanwege de potentiële bijwerkingen uiteraard de voorkeur boven het systemisch gebruik van de steroïden; dit laatste wordt slechts kortdurend toegepast bij heftige exacerbaties en bij dreigende therapieresistentie. Het gebruik van antihistaminica, plaatselijk of systemisch vormt de hoeksteen van de medicamenteuze behandeling van de atopische rhinitis en atopische conjunctivitis. Voor een uitgebreide beschouwing wordt verwezen naar de betreffende vakliteratuur.

  Het toekomstperspectief van de farmacotherapie voor allergische aandoeningen laat een tendens zien naar de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die ingrijpen op de chronische inflammatie.  De leukotrieen-antagonisten en de nieuwe generatie antihistaminica met mogelijk anti-inflammatoire werking zijn daar een voorbeeld van. Het valt nog te bezien of er hier sprake is van een revolutie dan wel van een evolutie.

  Gestreefd wordt naar een meer causale aanpak en hiertoe wordt vooral gezocht aan de basis van de allergische inflammatie. De allergeenspecifieke immunotherapie is hiervoor een aantoonbare effectieve behandeling.