KRUISREACTIES EN VOEDSELALLERGIe

Auteur:
A.P.H. Jansen, internist-allergoloog

*  UMC St.Radboud, afd. KNO-heelkunde, Nijmegen
** Allergologie Praktijk Arnhem

SAMENVATTING

Soms is het sIgE niet alleen maar gericht tegen componenten van een bepaald allergeen, maar kan dit sIgE ook sterk overeenkomstige eiwitcomponenten herkennen bij andere allergenen.
Dit verschijnsel komt vooral voor bij de stuifmeel geassocieerde voedselallergie. Door de botanische kruisherkenning kunnen klachten ontstaan waaronder het oraal allergie syndroom.
De stuifmeelallergie veroorzaakt als het ware een voedselallergie.

Door kruisreacties ontstaan regelmatig verwarring en problemen bij de diagnose en bij de behandeling van allergische aandoeningen, vooral ook bij voedselallergie.

Atopische voedselallergie

Een voedselvergiftiging is in de definitie uitgesloten.

Ook voedselgerelateerde aandoeningen door een verkeerde samenstelling, een tekort of juist een teveel aan voeding worden buiten beschouwing gelaten.
Om hinderlijke spraakverwarring te voorkomen werd in 2002 in Europa een internationale richtlijn uitgevaardigd over de benaming van overgevoeligheid en allergie.

De overkoepelende term “voedselovergevoeligheid” wordt daarin onderverdeeld in voedselallergie (gedefinieerd als voedselovergevoeligheid veroorzaakt door een specifieke afweerreactie) en de niet-immunologisch veroorzaakte voedselovergevoeligheid ( voorheen voedselintolerantie genoemd).

Voedselallergische reacties op hun beurt zijn in veruit de meeste gevallen IgE-gemedieerd (atopische voedselallergie); veel minder frequent komen niet-IgE gemedieerde vormen van voedselallergie voor zoals coeliakie.
Patiënten met een atopische voedselallergie hebben vaak ook andere atopische aandoeningen zoals eczeem, astma en hooikoorts.
Deze aandoeningen komen in de meeste gevallen samen en tegelijk voor bij eenzelfde patiënt en ze gaan dan  gepaard met verschijnselen van algehele malaise.
Dit samenstel van atopische aandoeningen wordt een atopiesyndroom genoemd en kan voor de individuele patiënt maar ook voor zijn/haar omgeving een aanzienlijke ziektelast betekenen en de kwaliteit van het leven beduidend negatief beïnvloeden.
Het concept “kwaliteit van leven” is wereldwijd in de gezondheidszorg een belangrijke parameter geworden voor de beoordeling van de ernst van een aandoening of van het effect van een behandeling.

De kliniek van atopische voedselallergie is niet altijd specifiek.
Dat wil zeggen dat dezelfde klachten en verschijnselen ook kunnen voorkomen bij veel andere interne aandoeningen zoals maagdarminfecties, darmmotoriekstoornissen en diverse huid- en luchtwegziekten.
Het brede en aspecifieke beeld maakt het stellen van de diagnose voedselallergie vaak niet makkelijk.
Tabel I biedt een overzicht van veel voorkomende klachten en verschijnselen van atopische voedselallergie ingedeeld naar plaatselijke en algemene reacties.

• Huidklachten van de handen of rond de mond zoals contacturticaria en contacteczeem

• OAS. Jeuk en soms zwelling in de mond-keelholte

• Huidklachten zoals roodheid, jeuk, zwelling en galbulten over een groot deel van de huid

• Maagdarmklachten zoals misselijkheid, braken, buikpijn en diarree

• Luchtwegklachten zoals neusloop, zwelling van de keelholte en astma

• Symptomen van hart en bloedvaten: bloeddrukdaling en shock

tabel I

Een bekende vorm van plaatselijke atopische voedselallergie is het “oraal allergie syndroom” (OAS).
Bij het OAS ontstaan er bij hooikoortspatiënten jeukklachten in de mond/keelholte tijdens het eten van sommige voedingsmiddelen.
Soms zijn de klachten heviger en zijn er ook huidklachten rond de lippen en een gevoel van zwelling van de tong en de keelholte.

Voedselallergie is een regelmatig voorkomend medisch probleem.
In de literatuur wisselen de percentages van het voorkomen van atopische voedselallergie in de bevolking (prevalentie percentages).
Dit komt ondermeer door (inter-)nationale verschillen in de definities van deze aandoeningen, door de wisselende nauwkeurigheid van de onderzoeksmethodes en door de verschillen tussen de onderzochte patiëntengroepen.

In het algemeen wordt geschat dat 3-5% van de volwassen bevolking een atopische voedselallergie heeft; in deze leeftijdsgroep vooral gericht tegen verse (respectievelijk. rauwe) fruit- en groentesoorten, pinda’s, noten en zaden.

Voor kinderen is die schatting 7-8%, maar deze percentages kunnen oplopen afhankelijk van de leeftijd en van sommige aandoeningen bij de kinderen.

Bij kinderen met constitutioneel eczeem bijvoorbeeld wordt zelfs een percentage van 60% gevonden!
Op de kinderleeftijd zijn vooral koemelkeiwit, kippeneiwit, pinda’s en noten de belangrijke voedselallergenen.

In de recente medische onderzoeken blijken de prevalentie percentages voor atopische voedselallergie te stijgen.
Dit komt mogelijk door een betere (h)erkenning van atopische voedselallergie en door
meer (inter-)nationale uniformiteit in het gebruik van definities en onderzoeksmethodes.

Daarenboven werd het OAS in de oudere medische literatuur vaak ten onrechte niet als een echte voedselallergie betrokken bij de medische studies en “last but not least”  is er sprake van een echte toename van voedselallergie parallel aan de sterke stijging van alle atopische aandoeningen in de afgelopen jaren.

De diagnostiek van voedselallergie kan zeer complex zijn.
De basisaanpak omvat een uitgebreide en nauwkeurige anamnese, specifieke allergietesten
(huid- en bloedtesten) en als gouden standaard het provocatie-onderzoek.

Voor de ernstige vormen van voedselallergie geldt dat voorkomen beter is dan genezen.

Preventieve vermijding van de betrokken voedselallergenen is aangewezen en dit betekent niet zelden een levenslang dieetbeleid met alle praktische problemen en sociale gevolgen van dien.
Bij acute voedselallergische reacties dient afhankelijk van ernst ervan medicamenteus behandeld te worden.

Kruisreacties

Een bekende associatie tussen voedselallergie (OAS) en luchtwegallergie is het
“Para-berk syndroom” waarbij de klachten ontstaan door het eten van appel en/of hazelnoten bij mensen met een bomenstuifmeelallergie.
Geschat wordt dat ongeveer 60-70% van alle berkenstuifmeelallergische mensen een OAS heeft.

De basis van dit fenomeen vormt het feit dat het menselijk IgE afweereiwit nauwkeurig een allergeeneiwit kan herkennen.
Maar die nauwkeurigheid heeft zijn grenzen.
Het IgE molecuul herkent namelijk niet het hele allergene deeltje maar slechts een stukje ervan.

We noemen dat stukje eiwit-allergeen een epitoop.

Een epitoop is opgebouwd uit enkele aminozuren (dit zijn de basisbouwstenen van eiwitten).
Nu kan het zijn dat er vrijwel gelijke epitopen kunnen voorkomen in verschillende allergenen, vooral bij allergenen die op een of andere manier nauw verwant zijn.

Dit worden homologe epitopen genoemd.

Een belangrijk allergeen deeltje van het berkenstuifmeel bijvoorbeeld is het epitoop Bet V1.
De vorm, de structuur en de biologische eigenschappen van dit deeltje komen sterk overeen met een belangrijk epitoop van de appel (Mal D1) en een belangrijk epitoop van de hazelnoot (Cor A1).

 De epitopen van deze 3 allergenen lijken dus dermate sterk op elkaar dat het IgE afweereiwit van de hooikoortspatiënt, dat oorspronkelijk was gericht tegen Bet V1, ook de beide andere epitopen kan herkennen en aanpakken.

Naast de homologie is in dit geval ook de botanische verwantschap tussen deze allergene deeltjes begrijpelijk: appels en hazelnoten zijn boomvruchten uit de botanische familie van de Berk-achtigen.
Een patiënt met hooikoorts in het voorjaar kan op die manier OAS klachten krijgen door het eten van een appel of een hazelnoot.

Interessante aspecten

Door wat verder in te gaan op het Para-berk syndroom, komen er een aantal interessante aspecten van de allergische kruisreacties naar voren.

In de eerste plaats is er de “kip of het ei” kwestie.

Veruit de meeste mensen met boompollenallergie hebben een of meerdere jaren hooikoorts alvorens ze het OAS bemerken.
Deze volgorde wordt in de praktijk ook vaak gezien bij de meeste andere stuifmeel geassocieerde voedselallergieën.
Het specifiek IgE afweereiwit van de patiënt is daarbij primair gericht tegen de epitopen van het luchtwegallergeen en pas later herkent datzelfde IgE afweereiwit ook overeenkomstige, homologe epitoopstructuren bij de als voedsel genuttigde allergenen.

Opmerkelijk is verder dat er aanvankelijk werd gedacht dat kruisreacties alleen kunnen voorkomen tussen allergenen die botanisch nauw verwant zijn.

Hoe dichter de botanische verwantschap, des te groter is de kans op homologe allergeenfragmenten binnen een bepaalde soort.

Sinds de eerste systematische indeling van het plantenrijk door de Zweedse bioloog Linnaeus zijn er door meerdere wetenschappers aangepaste schema’s voorgesteld, meestal op basis van uiterlijke kenmerken van de planten (morfologie), maar ook op basis van analyse uit de embryologie, de palynologie, de biochemie en op basis van chromosoom/DNA-analyse.

De ontwikkeling van een plantensoort gedurende de evolutie (de fylogenese) en de botanische verwantschap tussen plantensoorten is in die modellen goed te bestuderen (de studie die zich hiermee bezig houdt heet de taxonomie).

Door biochemische en immuunbiologische onderzoeken van de allergische kruisreacties echter zijn er inmiddels een aantal nieuwe taxonomische relaties in het plantenrijk gevonden en zijn er ook verwante eiwitten en eiwitfuncties ontdekt tussen planten en dieren.

Wat te denken van bijvoorbeeld de kruisreacties tussen huisstofmijt en wijngaardslakken, tussen soja en koemelkeiwit of tussen natuurlatex en boekweit

Een aantal van de meest voorkomende kruisreacties worden in tabel II genoemd. De immunologische verwantschappen vallen dus vaak wel maar niet altijd goed te rijmen met de bekende taxonomie en fylogenetische concepten.

Voorbeelden van veel voorkomende kruisreacties

tabel II

Een ander belangrijk aspect van kruisreacties vormt de klinische relevantie van kruisreacties.
Er zijn bomenstuifmeelallergische mensen die een duidelijk positieve allergietest hebben voor appel en/of hazelnoot, maar die bij het eten van deze boomvruchten geen klachten krijgen.
Dit verschijnsel doet zich bijvoorbeeld ook voor bij mensen met graspollenhooikoorts en een positieve allergietest voor graansoorten zoals tarwe.

Daarbij herkent het specifieke IgE afweereiwit dat primair gericht is tegen een epitoop van graspollen ook een homoloog epitoop bij tarwe maar dit geeft in veruit de meeste gevallen geen hinderlijke allergische reacties bij het eten van tarwebrood.

Dit verschijnsel is een van de redenen waarom een positieve allergietest niet zonder meer als klinisch belangrijk beoordeeld mag worden met het gevaar voor onnodige vermijdadviezen en behandelingen.

Deze kwestie vormt momenteel een belangrijk onderzoeksgebied in de Allergologie bij de standaardisering van allergeenextracten voor diagnostiek en therapie.

De functies van epitopen

Een (voedsel-)allergeen heeft meestal meerdere epitopen.
Sommige van die epitopen worden door de meeste patiënten die allergisch zijn voor het specifieke voedingsmiddel herkend.

We noemen die epitopen dan “major allergens”.

Epitopen van hetzelfde allergeen die slechts door een minderheid van de patiënten worden herkend worden “minor allergens” genoemd.

De indeling tussen “major” en “minor” allergenen heeft in feite niets te maken met de ernst van een klinische reactie op dat allergeen.

Mensen kunnen anafylactisch reageren op “minor” allergenen en niet of nauwelijks klachten ervaren door de “major” allergenen. 

Een nauwgezette karakterisering van allergenen voor wat betreft hun epitopen is van groot belang bij de productie van goede allergeenextracten ten behoeve van nauwkeurige diagnostiek en effectieve therapie maar bijvoorbeeld ook voor de bepaling van drempelwaarden van klinisch relevante allergeengehalten in voedingsmiddelen.

Dit laatste aspect is weer belangrijk voor de ontwikkeling van Europese regelgeving over de etiketdeclaraties van voedselallergenen.

Uit het bovenstaande blijkt dat de term “voedselallergeen” eigenlijk een breed verzamelbegrip is. De eigenlijke allergene componenten zijn de epitopen.
Deze epitopen zijn fragmenten van de eiwitten of eiwitsuikerverbindingen die in de cellen van het betreffende plantaardige of dierlijke voedingsmiddel behalve als IgE-bindingsplaats ook diverse belangrijke biologische functies vervullen.
Zo zijn er epitopen die een enzymfunctie hebben en epitopen die bouwstenen vormen van het celskelet van een voedselallergeen en er zijn epitopen die betrokken zijn bij de groei of bij de resistentie tegen infecties, temperatuur en droogte, etc.
Sommige van die functies zijn specifiek voor de plantensoort maar er zijn er ook die hun functies vervullen in veelsoortige plantencellen en zelfs ook in dierlijke cellen.
Voorbeelden van dit soort “pan-allergenen” zijn de profylines en de “pathogenesis-related proteins” in het plantenrijk en de tropomyosines en albumines in het dierenrijk. 

De patronen van epitopen

Er tekenen zich bij de voedingsallergenen patronen af op basis van hun allergische en biologische functies enerzijds en de klinische relevantie anderzijds.

Globaal ingedeeld onderscheiden we:

Groep I voedselallergenen:

De epitopen uit deze groep ontwikkelen op zichzelf bij mensen geen IgE respons maar ze geven wel een positieve allergietestuitslag door de binding van specifiek IgE dat primair gericht is tegen een homoloog epitoop van een ander allergeen zoals stuifmeel, middels een kruisreactie.
Dit soort allergeenfragmenten (crossreactive carbohydrate determinants of CCD’s) zijn eiwitsuikermoleculen die er voor zorgen dat hooikoortspatiënten veel licht positieve resultaten hebben bij het testen met voedselallergenen, overigens zonder dat het eten van die voedingsmiddelen klachten veroorzaakt.

Groep II voedselallergenen:

De epitopen van deze voedselallergenen veroorzaken bij mensen wel een specifieke IgE respons en daardoor positieve allergietesten voor die voedingsmiddelen met in de praktijk vaak slechts milde klachten (OAS).
Een bekend voorbeeld hiervoor zijn de profilines, waaronder het voorbeeld van de epitopen van berkenstuifmeel ( Bet V1), de appel (Mal D1) en de hazelnoot (Cor A1).

Groep III:

Voedselallergenen die positieve testreacties geven en vaak de oorzaak zijn van de meer heftige voedselallergiereacties zoals anafylaxis; voorbeelden hiervan zijn de lipid transfer proteins (LPT’s) en thaumatine like proteins (TLP’s ).
Deze vaak anafylactogene epitopen kunnen al of niet betrokken zijn bij kruisreacties, waarbij het dan gaat om zowel botanisch als ook niet-botanisch verwante kruisreacties en opvallenderwijs zijn dit soort allergenen vaak als solitaire allergeen zonder enige vorm van kruisreactie verantwoordelijk voor de voedselallergie.
Een kind met een solitaire positieve pinda allergie test zonder stuifmeelallergie bijvoorbeeld heeft een aanzienlijke kans op klinisch heftige allergiereacties bij contact met pinda.
Een graspollenpatiënt met slechts een geringe pinda positieve allergie test in het kader van een kruisreactie tussen graspollen en peulvruchten, heeft daarentegen meestal helemaal geen klachten door het eten van pinda.

Nawoord

Voedsel is samengesteld uit water, eiwitten, suikers en vetten.
De eiwitten en soms de eiwitsuikerverbindingen hebben fragmenten die herkenbare structuren (epitopen) vormen voor het menselijk IgE afweereiwit.
Het blijft opmerkelijk dat slechts een deel van de bevolking dit soort afweereiwitten tegen de epitopen aanmaakt en om die reden voedselallergische reacties kan ontwikkelen.
Het zijn vooral de atopici die dit overkomt mogelijk door een nog niet begrepen samenspel van erfelijke en omgevingsfactoren.

Meer onderzoek naar voedselovergevoeligheid is hard nodig om de complexe processen van voedseltolerantie beter te begrijpen.
Welke mechanismen raken waarom en hoe verstoord bij voedselallergische personen zodat enkele voedingsmiddelen niet meer verdragen worden?
Kruisreacties zijn een interessant fenomeen bij deze research.

Anderzijds kunnen de kruisreacties hinderlijk storen bij de diagnostiek naar steeds vaker voorkomende voedselallergie.
Positieve allergietesten op voedingsallergenen mogen niet zondermeer geïnterpreteerd worden als een klinisch relevante voedselallergie.
Pas wanneer de anamnese en het provocatie onderzoek dit bevestigen, dan is een specifiek behandelbeleid gerechtvaardigd.
De behandeling bestaat vaak uit een permanent eliminatiedieet met de nodige consequenties voor de patiënt en zijn /haar omgeving.
Het op onterecht instellen van een eliminatiedieet betekent in veel gevallen een verzwaring van de ziektelast voor de patiënt en ook een obstakel voor de verdere diagnostiek naar de werkelijke oorzaak van de klachten van een patiënt.

Een belangrijke klinische bevinding is dat de meeste OAS patiënten slechts reageren op 1 of enkele voedingsmiddelen uit de stuifmeel gerelateerde kruisreeks.

Het mag geen normale procedure zijn om hooikoortspatiënten zonder gedegen vooronderzoek te adviseren om à priori een veeltal voedingsmiddelen uit bijbehorende kruisreeksen te laten vermijden.

De voortgaande research naar kruisreacties zal hopelijk een belangrijke bijdrage gaan leveren bij verbeteringen in de diagnostiek van voedselallergie en ook van de therapie.